La tésamoréline pour le traitement potentiel du NASH

La stéatose hépatique non alcoolique (« NAFLD ») est un terme qui définit un continuum de diverses maladies du foie. La phase précoce débute avec le foie gras non alcoolique (« NAFL ») et peut progresser vers une inflammation chronique du foie (stéatohépatite non alcoolique [« NASH »]), la fibrose hépatique, la cirrhose et le carcinome hépatocellulaire (CHC)12, 1, 2. La NAFLD est l’affection du foie la plus commune. On estime qu’environ 20 à 25 % des adultes dans plusieurs pays (États-Unis, France, Allemagne, Italie, Espagne, Royaume-Uni et Canada) sont affectés par la NAFLD3, 4. La prévalence de la NASH se situe entre 2,5 à 5 % de la population dans ces pays. La plupart des personnes touchées par la NAFLD n’ont qu’un foie gras. La pathogenèse de la NAFLD inclut des facteurs contribuants tels que la lipogenèse et la lipotoxicité, l’inflammation, la résistance à l’insuline et le stress oxidatif2.
NASH

Le NAFL commence avec une augmentation des acides gras libres qui peuvent stimuler l’inflammation et le ballonnement, qui mènent vers le NASH1, 2. L’atteinte causée au foie est réversible jusqu'à ce qu'une cirrhose et un carcinome hépatocellulaire ne se développent1.

Contrairement à l’administration d’hormone de croissance exogène (HC), la tésamoréline (un analogue du facteur de libération de l’hormone de croissance [GHRH]) induit la sécrétion pulsatile endogène de l’hormone de croissance par la glande pituitaire5. L’hormone de croissance endogène induit la lipolyse et réduit la stéatose hépatique. De plus, une concentration plus élevée de l’hormone de croissance générée par la tésamoréline n’est pas associée aux mêmes effets indésirables que ceux observés avec l’hormone de croissance exogène puisque la sécrétion pulsatile est préservée6, 7.

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La stimulation de l’hormone de croissance endogène maintient la sécrétion pulsatile et préserve la boucle de rétroaction négative qui améliore le profil d’innocuité.

La dysfonction de l’hormone de croissance est étroitement liée à la dysfonction des tissus adipeux. La carence en hormone de croissance est associée à une augmentation significative de l’absorption et de la synthèse des lipides qui mènent à la stéatose hépatique8. Les études cliniques ont démontré une corrélation notable entre l’accroissement du gras hépatique, de l’inflammation lobulaire et du ballonnement des hépatocytes et une baisse de la sécrétion de l’hormone de croissance endogène9-11. Une augmentation de la concentration de l’hormone de croissance est associée avec:3, 10, 12, 13

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  • Une baisse de la stéatose hépatique à l’intérieur des hépatocytes ce qui entrainera une diminution des dommages cellulaires
  • Une réduction du stress oxydatif associé à une réduction de l’inflammation
  • Une diminution de la fibrose hépatique

Dans une étude clinique de phase 2 chez des personnes vivant avec le VIH (PAV) et atteintes de NAFLD, la tésamoréline a significativement réduit la stéatose hépatique de 37%9, 14. un pourcentage élevé de participants (60%) a été en mesure d’atteindre une diminution du gras hépatique de 30% après un an de traitement.

  1. Anstee, Q.M., et al., From NASH to HCC: current concepts and future challenges. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2019.
  2. Lim, S., M.R. Taskinen, and J. Boren, Crosstalk between nonalcoholic fatty liver disease and cardiometabolic syndrome. Obes Rev, 2018.
  3. Estes, C., et al., Modeling NAFLD disease burden in China, France, Germany, Italy, Japan, Spain, United Kingdom, and United States for the period 2016-2030. J Hepatol, 2018. 69(4): p. 896-904.
  4. Swain, M.G., et al., Burden of nonalcoholic fatty liver disease in Canada, 2019-2030: a modelling study. CMAJ Open, 2020. 8(2): p. E429-E436.
  5. Stanley, T.L., et al., Effects of a growth hormone-releasing hormone analog on endogenous GH pulsatility and insulin sensitivity in healthy men. J Clin Endocrinol Metab, 2011. 96(1): p. 150-158.
  6. Serono, E., Serostim® Product Monograph. 2007.
  7. Casanueva, F.F., Physiology of growth hormone secretion and action. Endocrinol. Metab Clin. North Am, 1992. 21(3): p. 483-517.
  8. Liu, Z., et al., Growth Hormone Control of Hepatic Lipid Metabolism. Diabetes, 2016. 65(12): p. 3598-3609.
  9. Stanley, T.L., et al., Effect of Tesamorelin on Visceral Fat and Liver Fat in HIV-Infected Patients With Abdominal Fat Accumulation: A Randomized Clinical Trial. Jama, 2014. 312(4): p. 380-389.
  10. Xu, L., et al., Association between serum growth hormone levels and nonalcoholic fatty liver disease: a cross-sectional study. PLoS One, 2012. 7(8): p. e44136.
  11. Dichtel, L.E., et al., The Association Between IGF-1 Levels and the Histologic Severity of Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Clin Transl Gastroenterol, 2017. 8(1): p. e217.
  12. Takahashi, Y., The Role of Growth Hormone and Insulin-Like Growth Factor-I in the Liver. Int J Mol Sci, 2017. 18(7).
  13. Fourman, L.T., et al., Effects of tesamorelin on hepatic transcriptomic signatures in HIV-associated NAFLD. JCI Insight, 2020. 5(16).
  14. Stanley, T.L., et al., Effects of tesamorelin on non-alcoholic fatty liver disease in HIV: a randomised, double-blind, multicentre trial. The Lancet HIV, 2019.

1 Definition & Facts of NAFLD & NASH. https://www.niddk.nih.gov/health-information/liver-disease/nafld-nash/definition-facts. Published November 1, 2016. Accessed August 7, 2020.

2 Nonalcoholic fatty liver disease. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/nonalcoholic-fatty-liver-disease/symptoms-causes/syc-20354567. Published August 22, 2019. Accessed August 7, 2020.

3 Connolly JJ et al. J Clin Transl Hepatol. 2018 Sep 28;6(3):264-275. 5. Liu Z et al. Diabetes. 2016 Dec;65(12):3598-3609.5. 6. Sanz S et al. Gut. 2005; 54:134-141. 7. Stefano JT et al. World J Gastroenterol. 2006 Jun 28; 12(24):3821–3828. 8. Ditchel LE et al. Clin Transl Gastroentrol. 2017; 8:e217